腓骨肌萎縮癥(CMT)是一組臨床上常見的周圍神經(jīng)遺傳病，發(fā)病率約為1/2500。根據(jù)致病基因的不同， CMT可分為幾十種不同的亞型。就CMT患者總數(shù)而言，在全國范圍內(nèi)是一個非常龐大的數(shù)字，然而具體到某些亞型的患者數(shù)量卻非常稀少，因此CMT被收錄到國家《第一批罕見病名錄》。長久以來令人困惑的是，這幾十種CMT致病蛋白在細胞中的定位和生理功能各異，似乎沒有任何明顯的共性，然而這些突變蛋白卻會導(dǎo)致CMT患者表現(xiàn)出非常相似的臨床癥狀。這個被稱之為“疾病遺傳異質(zhì)性”的謎團長期以來一直困擾著廣大神經(jīng)科學(xué)家和臨床工作者。

　　有沒有可能不同的致病蛋白最后通過一個“殊途同歸”的共同機制引發(fā)相似癥狀？

　　2月3日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院白戈課題組聯(lián)合中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李勁松院士課題組在《Cell》雜志以封面文章在線發(fā)表了研究論文。該研究揭示了應(yīng)激顆粒異常是介導(dǎo)不同亞型腓骨肌萎縮癥的共同致病機制，為針對多亞型腓骨肌萎縮癥廣譜治療藥物的開發(fā)提供了重要理論基礎(chǔ)，也為其他疾病遺傳異質(zhì)性的機制研究提供了新的思路。

　　研究發(fā)現(xiàn)，雖然在正常生理狀態(tài)下不同腓骨肌萎縮癥致病蛋白在細胞中的定位各異，但在應(yīng)激狀態(tài)下這些腓骨肌萎縮癥致病蛋白會表現(xiàn)出相同的細胞定位，進入應(yīng)激顆粒中并與其核心蛋白G3BP發(fā)生異常互作，引起應(yīng)激顆粒異常，使得周圍神經(jīng)應(yīng)對環(huán)境不良刺激的能力下降，從而導(dǎo)致周圍神經(jīng)病的發(fā)生。

　　在過去幾十年的研究中，領(lǐng)域內(nèi)逐漸形成了一個共識：大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生都是遺傳因子和環(huán)境應(yīng)激因子共同作用的結(jié)果。

　　在應(yīng)激狀態(tài)下，應(yīng)激顆粒的形成可以避免蛋白的錯誤翻譯，有效地組織利用細胞中各種信號分子和能量資源，使細胞更好地應(yīng)對環(huán)境中的不良刺激，提高細胞存活率。當(dāng)環(huán)境壓力解除后，細胞內(nèi)的應(yīng)激顆粒發(fā)生解聚，翻譯復(fù)合物和各種信號分子迅速恢復(fù)功能，幫助細胞恢復(fù)正常運轉(zhuǎn)。

　　在此項研究中，崔琴琴等研究人員首先以導(dǎo)致腓骨肌萎縮癥2D亞型的甘氨酰tRNA合成酶突變蛋白為切入點展開研究。當(dāng)運動神經(jīng)元面臨不良環(huán)境刺激時，原本定位在細胞質(zhì)中的甘氨酰tRNA合成酶突變蛋白會進入新形成的應(yīng)激顆粒中，并與應(yīng)激顆粒中的核心蛋白G3BP發(fā)生異常相互作用。

　　研究人員通過活細胞熒光成像、鄰近標記、定量蛋白質(zhì)譜、STORM超分辨成像等技術(shù)發(fā)現(xiàn)，甘氨酰tRNA合成酶突變蛋白與G3BP的異常相互作用不會影響應(yīng)激顆粒組裝-解聚的動態(tài)變化，卻會顯著干擾以G3BP為核心的應(yīng)激顆粒蛋白網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致大量非應(yīng)激顆粒組分異常滯留在應(yīng)激顆粒中，從而擾亂了細胞正常的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致運動神經(jīng)元抵御外界不良環(huán)境刺激的能力明顯下降，更易發(fā)生軸突退變。

　　研究人員還進一步鑒定出了甘氨酰tRNA合成酶突變蛋白與G3BP的結(jié)合位點位于其“內(nèi)在無序區(qū)”，通過破壞兩者的異常結(jié)合，能夠消除甘氨酰tRNA合成酶突變蛋白對應(yīng)激顆粒的干擾，改善運動神經(jīng)元抵抗不良環(huán)境刺激的能力，有效緩解腓骨肌萎縮癥2D小鼠模型的疾病癥狀。

　　最后，研究人員還發(fā)現(xiàn)這個機制可以進一步擴展到其他腓骨肌萎縮癥2亞型。通過對20幾種不同類型腓骨肌萎縮癥2致病蛋白進行測試，研究人員發(fā)現(xiàn)這些原本定位在細胞內(nèi)不同部位的蛋白質(zhì)，在應(yīng)激條件下大部分都可以進入應(yīng)激顆粒并且與G3BP發(fā)生異常相互作用，引起應(yīng)激顆粒異常，導(dǎo)致運動神經(jīng)元應(yīng)對環(huán)境不良刺激的能力下降。這些發(fā)現(xiàn)表明應(yīng)激顆粒異常很可能是介導(dǎo)不同亞型腓骨肌萎縮癥的共性致病機制。