8月8日，加拿大健康學(xué)院院士、甌江實(shí)驗(yàn)室主任、溫州醫(yī)科大學(xué)學(xué)術(shù)副校長(zhǎng)、國(guó)際阿爾茨海默病研究與防治中心主任宋偉宏團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志發(fā)表題為《改善阿爾茨海默病免疫治療》的評(píng)述文章，深入解析了一種改良的新型單克隆抗體腦內(nèi)遞送方法。該技術(shù)通過“搭便車”的策略，對(duì)抗體結(jié)構(gòu)進(jìn)行雙重改造，在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)治療效果與安全性的雙重提升，為阿爾茨海默病(AD)免疫治療帶來改革性突破。

　　阿爾茨海默病作為常見的神經(jīng)退行性腦疾病，其典型病理特征是β淀粉樣蛋白(Aβ)在腦內(nèi)異常聚集形成斑塊。盡管目前已有三款靶向Aβ清除的單克隆抗體藥物(阿杜卡、侖卡奈、多奈)獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)，但臨床仍面臨兩大挑戰(zhàn)：一是入腦效率低下，血腦屏障(Blood-brain barrier, BBB)阻止了抗體進(jìn)入大腦；二是副作用頻發(fā)，尤其是發(fā)生包括腦水腫(ARIA-E)和微出血(ARIA-H)為特征的“淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常病變(ARIA)”，高風(fēng)險(xiǎn)基因攜帶者更易發(fā)生副作用。傳統(tǒng)的抗體藥物借由受損的血腦屏障間接入腦，不僅效率低，還易在腦血管周圍富集，與血管壁沉積的Aβ結(jié)合，引發(fā)炎癥反應(yīng)和微出血。

　　宋偉宏團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)評(píng)述了同期《科學(xué)》發(fā)表的創(chuàng)新研究——Zuchero研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的ATVcisLALA:Aβ抗體，一方面采用“搭便車”策略，能夠識(shí)別并利用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體作為“通道”，讓抗體主動(dòng)穿越血腦屏障，實(shí)現(xiàn)腦內(nèi)抗體濃度提升5-8倍；另一方面，將抗體Fc區(qū)域第234-235兩個(gè)位點(diǎn)的亮氨酸(L)突變成丙氨酸(A)(“LALA”突變，Leu234Ala/ Leu235Ala)，降低其與其他細(xì)胞上特異性識(shí)別免疫球蛋白G(IgG)Fc段的受體(FcγR)結(jié)合的能力，從而降低免疫副作用風(fēng)險(xiǎn)，且能有效激活小膠質(zhì)細(xì)胞清除腦內(nèi)Aβ沉積，同時(shí)減少血管炎癥和ARIA樣病變。

　　文章指出，該技術(shù)平臺(tái)具有廣闊應(yīng)用潛力。除了Aβ，阿爾茨海默病還伴隨著神經(jīng)元內(nèi)Tau蛋白的異常磷酸化與聚集。當(dāng)前一些靶向Tau的抗體正在研發(fā)中，未來若能借助ATV這一平臺(tái)，有望獲得更佳療效。不僅如此，ATV平臺(tái)還有望適用于帕金森病、亨廷頓病等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，甚至能為溶酶體貯積病等罕見病提供腦部給藥新方案。

　　宋偉宏強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)研究為抗Aβ免疫治療提供了全新的框架，也顛覆了“ARIA不可避免”的傳統(tǒng)觀念。目前免疫療法的進(jìn)一步改善在于精準(zhǔn)控制抗體的“功能結(jié)構(gòu)模塊”和“入腦路徑”，這一新型單抗遞送設(shè)計(jì)策略不僅能夠提高治療效率，更有望降低風(fēng)險(xiǎn)，為未來AD免疫治療開辟全新道路。

　　我國(guó)阿爾茨海默病患者已超1000萬人，2050年預(yù)計(jì)超4000萬。該項(xiàng)技術(shù)的突破不僅為患者家庭帶來希望，更彰顯中國(guó)科學(xué)家在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的國(guó)際影響力。溫州醫(yī)科大學(xué)邢蒙恩副研究員為文章第一作者，宋偉宏為文章通訊作者。

　　 (通訊員 陳晶晶 記者 徐慧敏)